Rối loạn lipid/kiểm soát lipid ở người đái tháo đường

Các khuyến nghị Sàng lọc

• Ở người trưởng thành, việc sàng lọc các lipd trong máu nên được thực hiện ở lần chẩn đoán đầu tiên, ở lần đánh giá sử dụng thuốc ban đầu và hoặc độ tuổi 40 và thực hiện định kì sau đó (ví dụ mỗi 1-2 năm) E.

Các khuyến cáo trong điều trị và mục tiêu điều trị

• Thay đổi lối sống tập trung vào việc làm giảm hấp thụ các chất béo bão hòa, chất béo trans và cholesterol; tăng cường các acid béo omega-3, chất xơ hòa tan, các stanol/sterol thực vật; giảm cân (nếu có yêu cầu); tăng cường các hoạt động thể chất nhằm cải thiện nồng độ lipid trong máu ở bệnh nhân Đái tháo đường. A

• Tăng cường liệu pháp điều trị về lối sống và kiểm soát đường huyết tối ưu cho bệnh nhân có nồng độ triglycerid cao (>150 mg/dL [1.7 mmol/L]) và/hoặc cholesterol HDL thấp (<40 mg/dL [1.0 mmol/L] đối với nam giới, <50 mg/dL [1.3 mmol/L] ở nữ giới). C Đối với bệnh nhân có nồng độ triglycerid lúc đói >500 mg/dL (5.7 mmol/L), đánh giá các nguyên nhân thứ phát và xem xét việc điều trị thuốc nhằm làm giảm nguy cơ viêm tụy. C

• Đối với bệnh nhân Đái tháo đường ở mọi lứa tuổi và có tiền sử mắc các bệnh về tim mạch, nên tiến hành điều trị với liệu pháp statin liều cao bên cạnh các biện pháp không dùng thuốc. A

• Đối với bệnh nhân Đái tháo đường <40 tuổi và có kèm các yếu tố nguy cơ về bệnh tim mạch, nên điều trị bằng liệu pháp statin liều trung bình hoặc liều cao cùng với các biện pháp không dùng thuốc. C

• Đối với bệnh nhân Đái tháo đường độ tuổi 40-75 và không có kèm các yếu tố nguy cơ mắc bệnh tim mạch, xem xét điều trị bằng liệu pháp statin liều cao cùng với các biện pháp không dùng thuốc. B

• Đối với bệnh nhân Đái tháo đường trên 75 tuổi và có kèm các yếu tố nguy cơ bệnh tim mạch, xem xét điều trị liệu pháp statin liều trung bình hoặc liều cao với các biện pháp không dùng thuốc. B

• Trong quá trình điều trị, các bác sĩ có thể điều chỉnh liều statin dựa trên đáp ứng của từng bệnh nhân (ví dụ như tác dụng phụ, khả năng hấp thu, nồng độ cholesterol LDL). E

• Xét nghiệm cholesterol có thể giúp ích trong việc giám sát tuân thủ điều trị, nhưng cũng có thể không cần thiết khi tình trạng bệnh nhân ổn định trong quá trình điều trị. E

• Liệu pháp kết hợp (statin/fibrate hay statin/niacin) không cho thấy lợi ích về tim mạch cao hơn so với liệu pháp sử dụng statin đơn độc và nói chung là không được khuyến cáo. A

• Liệu pháp statin chống chỉ định ở phụ nữ có thai. B

Can thiệp về lối sống

Điều chỉnh lối sống, bao gồm liệu pháp dinh dưỡng y khoa, tăng cường hoạt động thể chất, giảm cân, bỏ thuốc lá có thể giúp bệnh nhân giảm các yếu tố nguy cơ bệnh tim mạch, như ví dụ giảm nồng độ cholesterol LDL. Chế độ ăn nên được điều chỉnh để phù hợp với độ tuổi của từng bệnh nhân, loại Đái tháo đường, thuốc điều trị, nồng độ lipid, các điều kiện chăm sóc khác. Các khuyến cáo đều nhấn mạnh cần giảm hấp thu các chất béo bão hòa, cholesterol, chất béo không bão hòa trans và tăng lượng acid béo omega-3 và chất xơ hòa tan (trong yến mạch, các loại đậu, cam quýt). Kiểm soát đường huyết cũng có thể thay đổi nồng độ lipid huyết tương theo hướng tốt, đặc biệt là ở bệnh nhân có triglycerid rất cao và nồng độ đường huyết kiểm soát kém.

Điều trị bằng statin

Điều trị khởi đầu bằng statin dựa trên nguy cơ

Các bệnh nhân Đái tháo đường typ 2 có nồng độ lipd xấu tăng cao cũng sẽ tăng nguy cơ mắc các bệnh tim mạch. Nhiều thử nghiệm lâm sàng cho thấy hiệu quả của việc điều trị bằng thuốc (chủ yếu là statin) trên những biến chứng về tim mạch ở bệnh nhân có tiền sử và trong phòng ngừa các bệnh tim mạch tiên phát (29,30). Các phân tích trên các nhóm nhỏ những bệnh nhân Đái tháo đường trong những thử nghiệm lớn (31-35) và các thử nghiệm trên bệnh nhân Đái tháo đường (36,37) cho thấy hiệu quả của thuốc trong việc phòng ngừa các biến cố tim mạch nguyên phát và thứ phát cũng như tử vong do bệnh mạch vành ở bệnh nhân Đái tháo đường. Các phân tích gộp thực hiện trên dữ liệu của 18.000 bệnh nhân Đái tháo đường từ 14 thử nghiệm ngẫu nhiên sử dụng liệu pháp statin (nghĩa là theo dõi trong 4,3 năm) đã cho thấy tỷ lệ tử vong do các nguyên nhân giảm 9% và tỷ lệ tử vong do các bệnh tim mạch giảm 13% khi giảm 1 mmol/L cholesterol LDL(38). Trong khi ở bệnh nhân không bị Đái tháo đường, mức giảm tỷ lệ xảy ra biến cố tim mạch được nghiên cứu (tử vong do bệnh mạch vành và nhồi máu cơ tim không gây tử vong) là lớn nhất ở những bệnh nhân có nguy cơ bệnh tim mạch cao (nghĩa làbệnh tim mạch và/hoặc có nồng độ cholesterol LDL rất cao), nhưng lợi ích của liệu pháp statin trên bệnh nhân Đái tháo đường có nguy cơ bệnh tim mạch trung bình hoặc cao cũng rất thuyết phục (39,40). Nhóm statin là các thuốc được lựa chọn để điều trị giảm cholesterol LDL và bảo vệ tim mạch.

Hầu hết các thử nghiệm về statin và hậu quả của các bệnh tim mạch được tiến hành với những mức liều cụ thể của statin so với placebo hay với những thuốc statin khác, hơn là hướng đến

DƯỢC LÂM SÀNG

mức cholesterol LDL mục tiêu. Với các kết quả đó, các tiêu chuẩn chăm sóc của Hiệp hội Đái tháo đường Mỹ năm 2015 đã được xem xét lại nhằm khuyến cáo khi nào nên bắt đầu điều trị bằng statin và điều trị ở liều nào (cao hay trung bình) dựa trên các yếu tố nguy cơ của bệnh nhân.

Trường Tim mạch Hoa Kì/Hiệp hội tim mạch Hoa Kì dựa trên phương trình thuần tập gộp chung đưa ra công cụ tính toán nguy cơ (Risk calculator) giúp ước tính nguy cơ bệnh tim mạch xơ vữa trong thời gian 10 năm. Bởi vì bản thân bệnh Đái tháo đường đã là một yếu tố nguy cơ gây các bệnh tim mạch, nên công cụ này được giới hạn sử dụng để dự đoán nguy cơ ở những bệnh nhân Đái tháo đường. Những khuyến cáo sau đây được hỗ trợ bởi các bằng chứng từ những thử nghiệm thực hiện trên các bệnh nhân Đái tháo đường.

Nhóm bệnh nhân từ 40 tuổi trở lên

Ở những bệnh nhân Đái tháo đường từ 40 tuổi trở lên nếu đã được chỉ định trên lâm sàng thì có thể điều trị bằng statin liều trung bình phối hợp với các biện pháp không dùng thuốc. Các thử nghiệm lâm sàng ở đối tượng bệnh nhân nguy cơ cao, ví dụ như các bệnh nhân mắc bệnh mạch vành cấp tính hay có những biến cố tim mạch trước đó cho thấy phác đồ điều trị tấn công với statin liều cao giúp giảm rõ rệt các biến cố sau đó. Do đó, ở những bệnh nhân có nguy cơ mắc bệnh tim mạch cao (ví dụ: cholesterol LDL >100 mg/dL [2.6 mmol/L], huyết áp cao, hút thuốc lá, và thừa cân/béo phì) hoặc có tiền sử tim mạch thì khuyến cáo nên điều trị với statin liều cao.

Đối với bệnh nhân Đái tháo đường trên 75 tuổi, các thông tin liên quan đến điều trị với statin còn giới hạn. Liệu pháp statin nên được áp dụng tùy vào từng cá nhân dựa trên đặc tính nguy cơ. Statin liều cao nếu được hấp thu tốt có thể phù hợp và được khuyến cáo cho bệnh nhân lớn tuổi hơn và có tiền sử tim mạch. Mặc dầu vậy, yếu tố nguy cơ-lợi ích nên được đánh giá đều đặn thường xuyên ở nhóm bệnh nhân này, với việc giảm dần liều nếu cần thiết (ví dụ cường độ từ cao đến trung bình). Xem mục 10 – Người cao tuổi để biết thêm thông tin chi tiết hơn về mặt lâm sàng cho nhóm bệnh nhân đặc biệt này.

Nhóm bệnh nhân dưới 40 tuổi và/hoặc mắc Đái tháo đường typ 1

Có rất ít bằng chứng từ các thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân Đái tháo đường typ 2 dưới 40 tuổi hay bệnh nhân Đái tháo đường typ 1 ở tất cả các lứa tuổi. Trong một nghiên cứu về bảo vệ tim mạch (độ tuổi dưới 40), một nhóm nhỏ gồm khoảng khoảng 600 bệnh nhân Đái tháo đường typ 1 đã cho kết quả tương tự với tỷ lệ giảm nguy cơ ở bệnh nhân Đái tháo đường typ 2, mặc dù không có ý nghĩa thống kê (32). Mặc dù các thông tin vẫn chưa thực sự rõ ràng, nhưng những phác đồ điều trị tương tự như statin vẫn nên được cân nhắc cho cả bệnh nhân Đái tháo đường typ 1 và typ 2, đặc biệt khi có mặt các yếu tố nguy cơ tim mạch. Tham khảo thêm “Bệnh Đái tháo đường typ 1 và bệnh tim mạch: Kết luận của hiệp hội tim mạch Hoa kì/ Hiệp hội Đái tháo đường Mỹ” (45) để có thêm thông tin.

Điều trị bằng statin ở mức liều trung bình nên được cân nhắc cho bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao (ví dụ: các yếu tố nguy cơ mắc bệnh tim mạch như cholesterol LDL >100 mg/dL) và với statin liều cao nếu bệnh nhân có tiền sử tim mạch.

Liệu pháp điều trị liên tục và theo dõi bằng bảng lipid

Ở các bệnh nhân Đái tháo đường trưởng thành, xét nghiệm sàng lọc nồng độ lipid (cholesterol toàn phần, cholesterol LDL, cholesterol HDL, triglycerid) cần được thực hiện ở lần chẩn đoán đầu tiên, ở lần đánh giá phác đồ sử dụng thuốc ban đầu và hoặc ở độ tuổi 40 và tiếp tục thực hiện định kỳ mỗi 1-2 năm. Khi bệnh nhân đang được điều trị bằng statin, có thể cân nhắc tiến hành xét nghiệm cholesterol LDL tùy thuộc vào từng bệnh nhân, ví dụ như để giám sát việc tuân thủ hay theo dõi hiệu quả điều trị. Đối với những trường hợp bệnh nhân tuân thủ điều trị, nhưng nồng độ cholesterol LDL vẫn chưa đáp ứng mức mục tiêu, nên xem xét lại để xác định sự cần thiết cũng như thời gian tiến hành xét nghiệm lipid.

Đối với từng bệnh nhân, sự khác biệt lớn của nồng độ cholesterol khi dùng statin vẫn chưa được giải thích rõ ràng. Mức độ giảm các biến cố tim mạch khi dùng statin có liên quan chặt chẽ đến việc giảm nồng độ cholesterol LDL. Các bác sĩ cần tìm ra mức liều tối ưu hoặc thay đổi loại statin dung nạp tốt hơn nếu có tác dụng phụ. Có bằng chứng cho thấy nồng độ cholesterol LDL có thể giảm đáng kể ngay cả khi dùng mức liều vô cùng thấp, thấp hơn mức liều statin hàng ngày.

Khi statin đã sử dụng ở mức liều dung nạp tối đa mà vẫn không thể giảm nồng độ cholesterol LDL một cách có ý nghĩa (giảm <30% so với thời điểm ban đầu của bệnh nhân), thì cũng không có bằng chứng cho thấy nên sử dụng liệu pháp kết hợp để đạt được nồng độ cholesterol LDL mục tiêu. Mặc dù niacin, fenofibrate, ezetimibe, và chất tạo chelat với acid mật được khuyến cáo sử dụng để giảm nồng độ cholesterol LDL bên cạnh điều trị đơn độc với statin, tuy nhiên hiện tại vẫn không có đủ bằng chứng chứng minh được liệu pháp kết hợp có thể làm tăng hiệu quả trong giảm nguy cơ bệnh tim mạch so với liệu pháp đơn độc với statin.

Điều trị bằng thuốc lipoprotein khác

Các thành phần của lipid và mục tiêu

Tăng triglycerid máu nên được giải quyết bằng việc sử dụng chế độ ăn kiêng hợp lí và thay đổi lối sống. Tăng triglycerid máu nghiêm trọng (>1000 mg/dL) cần đến các thuốc điều trị ngay lập tức (dẫn xuất của acid fibric hay dầu cá) để giảm nguy cơ viêm tụy cấp. Nếu không có tăng triglycerid máu nghiêm trọng, thì phác đồ hướng đến mục tiêu là cholesterol HDL hay triglycerid vẫn còn thiếu cơ sở bằng chứng so với liệu pháp sử dụng statin. Nếu cholesterol HDL <40 mg/dL và cholesterol LDL nằm trong khoảng 100-129 mg/dL thì có thể sử dụng một thuốc fibrate hoặc niacin, đặc biệt là nếu bệnh nhân không dung nạp được statin.

Nồng độ cholesterol HDL thấp, thường liên quan đến nồng độ triglycerid tăng cao, là những chứng rối loạn lipid máu phổ biến nhất ở bệnh nhân Đái tháo đường typ 2. Mặc dù vậy, cơ sở bằng chứng của thuốc mà mục tiêu nhắm vào những thành phần lipid này ít hơn nhiều so với liệu pháp statin (48). Một thử nghiệm lớn thực hiện trên các bệnh nhân Đái tháo đường đã cho thấy fenofibrate không hiệu quả trong trong việc làm giảm các biến cố về tim mạch.

Liệu pháp kết hợp

Statin và fibrate

Liệu pháp kết hợp (statin và fibrate) có thể có hiệu quả trong điều trị tăng cholesterol LDL, cholesterol HDL và triglycerid, nhưng sự kết hợp này có thể dẫn đến tăng nguy cơ xảy ra tình trạng nồng độ trasminase bất thường, viêm cơ, hay tiêu cơ vân. Nguy cơ xảy ra tiêu cơ vân phổ biến hơn khi sử dụng statin liều cao và khi bị suy thận và tỉ lệ này có vẻ thấp hơn khi kết hợp statin với fenofibrat hơn là với gemfibrat

Trong nghiên cứu ACCORD, ở những bệnh nhân Đái tháo đường typ 2 có nguy cơ cao mắc bệnh tim mạch, sự kết hợp fenofibrate và simvastatin không làm giảm tỉ lệ tử vong do các biến cố tim mạch, nhồi máu cơ tim không tử vong, hay đột quỵ không tử vong khi so sánh với dùng simvastatin đơn độc. Các phân tích nhóm nhỏ cho thấy sự không đồng nhất trong hiệu quả điều trị giữa hai giới, trong đó phác đồ kết hợp có hiệu quả với nam giới nhưng có thể gây hại cho nữ giới, và phác đồ kết hợp này có thể phát huy hiệu quả ở các bệnh nhân có nồng độ triglycerid >240 mg/dL (2.3 mmol/L) và nồng độ cholesterol LDL <3.4 mg/dL (0.9 mmol/L).

Statin và niacin

Thử nghiệm ngẫu nhiên AIM-HIGH được tiến hành trên hơn 3.000 bệnh nhân (khoảng một phần ba là bệnh nhân Đái tháo đường) mắc bệnh tim mạch, nồng độ cholesterol LDL thấp (<180 mg/dL [4.7 mmol/L]), nồng độ cholesterol HDL thấp (nam giới <40 mg/dL [1.0 mmol/L] và nữ giới <50 g/dL [1.3 mmol/L]), và nồng độ triglycerid từ 150-400 mg/dL [1.7-4.5 mmol/L] sử dụng phác đồ statin cùng với niacin giải phóng kéo dài hay placebo tương ứng. Thử nghiệm đã bị dừng lại sớm do hiệu quả kém trên các biến cố tim mạch được nghiên cứu (trường hợp tử vong đầu tiên do bệnh mạch vành, nhồi máu cơ tim không tử vong, đột quỵ do thiếu máu cục bộ, nhập viện do hội chứng mạch vành cấp, triệu chứng bệnh mạch vành hay tái thông mạch máu não) và có thể gây tăng tình trạng đột quỵ do thiếu máu cục bộ ở bệnh nhân sử dụng liệu pháp kết hợp. Vì thế, liệu pháp kết hợp với niacin không được khuyến cáo sử dụng do hiệu quả kém đối với các biến cố tim mạch nghiêm trọng, thậm chí làm tăng nguy cơ đột quỵ do thiếu máu cục bộ và các tác dụng phụ.

Bệnh Đái tháo đường với việc sử dụng statin

Khi sử dụng statin, nguy cơ Đái tháo đường có thể tăng cao do đó việc điều trị bằng statin có thể bị giới hạn dùng cho bệnh nhân có nguy cơ mắc bệnh Đái tháo đường. Những bệnh nhân này sẽ trải qua sàng lọc Đái tháo đường khi được điều trị bằng liệu pháp statin. Một phân tích của một trong những nghiên cứu đầu tiên về vấn đề này cho thấy statin có liên quan đến nguy cơ Đái tháo đường, tuy nhiên lợi ích của việc giảm tỉ lệ nguy cơ bệnh tim mạch khi dùng statin lớn hơn nhiều so với nguy cơ mắc Đái tháo đường, thậm chí ở bệnh nhân có nguy cơ Đái tháo đường cao nhất. Nguy cơ tuyệt đối tăng ít ( trong hơn 5 năm theo dõi, 1,2% số người tham gia ở nhóm placebo phát triển bệnh Đái tháo đường, tỷ lệ này là 1.5% ở bệnh nhân dùng rosuvastatin). Một phân tích gộp trên 13 thử nghiệm ngẫu nhiên sử dụng statin với 91.140 người tham gia đã cho thấy OR là 1.09 đối với chẩn đoán Đái tháo đường mới, do đó (về trung bình) khi điều trị cho 255 bệnh nhân bằng statin trong 4 năm sẽ có một trường hợp mắc Đái tháo đường, trong khi đó, giảm được 5,4 biến cố về tim mạch ở 255 bệnh nhân đó. Tỉ lệ RR/lợi ích thu được (RR) khi sử dụng statin còn được chứng minh qua các phân tích gộp trên những dữ liệu cá nhân của hơn 170.000 bệnh nhân từ 27 thử nghiệm ngẫu nhiên. Điều nay cho thấy rằng những bệnh nhân có nguy cơ mắc bệnh tim mạch thấp, gồm những bệnh nhân đã có phòng ngừa ban đầu khi sử dụng statin có thể giảm được nguy cơ mắc phải các bệnh tim mạch, tử vong do các bệnh này mà không gia tăng nguy cơ mắc ung thư hay tử vong do các nguyên nhân khác.